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今天发表在《细胞报告》杂志上的一项合作研究为阿尔茨海默氏病神经变性的新分子原因提供了证据。这项研究由贝勒医学院的研究人员以及得克萨斯州儿童医院的简·丹·邓肯神经科学研究所牵头,该研究整合了人脑尸检样本和果蝇的数据,揭示了RNA剪接变化和tau介导的新机制之间的联系。神经变性在阿尔茨海默氏病中。

“细胞通过产生在其基因中编码的特定蛋白质来发挥其功能。要产生蛋白质,首先将DNA中编码的基因转录成RNA分子,然后将其翻译成蛋白质,”该研究的副作者约书亚·舒尔曼博士说。 Baylor的神经病学,神经科学以及分子和人类遗传学,Jan和Dan Duncan神经病学研究所的研究人员。

在这项研究中,Shulman和他的同事们研究了一种称为RNA剪接的分子机制,该机制参与了生产正常蛋白质所必需的成熟RNA分子的产生。他们研究了阿尔茨海默氏病关键标志神经元中tau蛋白聚集物干扰RNA剪接的可能性。

舒尔曼说:“ RNA剪接的改变与某些神经退行性疾病的发展有关,例如脊髓性肌萎缩症和肌萎缩性侧索硬化症。但是,直到现在,它们在阿尔茨海默氏病中的作用尚未得到详细研究。”

为了进行RNA剪接,细胞使用了剪接体复合物(一种剪接成熟RNA分子的多蛋白细胞机器)。RNA剪接是器官产生不同细胞类型的重要方法之一,每种类型的细胞执行特定的功能,对于在人脑中产生细胞多样性和复杂性尤其重要。剪接体的组装和/或功能中的小扰动预计会使脑细胞易于变性和过早死亡,特别是在衰老的个体中。

使用死后人脑组织的最新研究表明,剪接体复合体的多个成分可以与神经原纤维tau缠结结合并共同聚集。在当前的研究中,研究人员首先在果蝇中过表达有毒的tau蛋白作为模型来测试剪接体与tau蛋白的相互作用是否会引起神经退行性变。

舒尔曼说:“通过遗传相互作用和功能测定,我实验室的研究生谢怡晨和郭才伟发现了几种介导τ毒性的剪接体基因。”

由于过表达有毒tau蛋白的果蝇神经元中存在许多剪接体蛋白,因此研究人员提出tau聚集体破坏了剪接体的正确组装,或隔离了细胞质中的关键成分,远离了细胞核的作用位点。该模型得到了实验的进一步支持,在实验中发现表达有毒tau的果蝇在RNA剪接中具有整体性破坏,从而导致成千上万个错误的RNA。

分析大型数据集中低频发生的特定剪接错误是一项耗时且具有挑战性的任务。为了进行此分析,Shulman和他的同事与计算科学家合作,在实验室中使用了Zlorong Liu博士,Baylor儿科学-神经病学副教授,同时也是Jan和Dan Duncan神经科学研究所的研究员,以使这一过程自动化。

“鉴定和剪接特定的剪接错误非常困难。目前用于分析RNA测序数据集的计算工具通常会过滤掉与正常RNA剪接模式不匹配的任何变化。我们必须专门研究这种'垃圾材料'来识别具体的拼接错误的模式,”刘说。

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